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      NEWS

      從癌癥氧療法談HBOC的應用

       REDPHARM

      2018-08-24

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      最新動物實驗研究發現,吸氧可提高免疫細胞殺死腫瘤的能力,提示醫院內常規的吸氧或許能成為腫瘤免疫治療的輔助手段。這一振奮人心研究由美國東北大學新英格蘭炎癥與組織保護研究所和匹茲堡大學合作完成,結果發表在《科學》子刊《科學轉化醫學》雜志上。

      德國生理學家瓦爾堡提出一個觀點,認為癌癥的產生是由于細胞糖無氧酵解增強加上氧消耗量降低造成的。這個被稱為瓦爾堡效應,一直在腫瘤學研究中存在很大爭議。不過腫瘤快速生長會消耗更多的氧氣,而且血管的生長速度往往無法和腫瘤生長匹配,這導致實體腫瘤內細胞多處于缺血缺氧狀態。

      腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷,是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中間體。外源性腺苷可直接進入心肌細胞,經磷酸化生成腺苷酸,參與心肌能量代謝。腺苷還能擴張冠脈血管,增加血流量。作為一種心肌保護劑,腺苷被用于臨床。關于腺苷的心肌保護效應,有學者認為是研究心肌缺血預適應過程中發現的。

      缺血預適應這個概念是由美國Murry教授率先發現并提出,就是非致死性缺血能引起目標心肌對抗致死性心肌缺血損傷,學術思想認為其應該來自環境適應和低氧耐受。在研究預適應基礎過程中,學者們發現缺血會導致組織細胞釋放大量腺苷,腺苷通過其受體啟動細胞耐受能力。

      正常情況下,機體可以依賴完整的免疫機制來有效地監視和排斥癌變細胞,在細胞免疫方面,T淋巴細胞、抗體依賴性細胞毒細胞、NK細胞和巨噬細胞對腫瘤細胞均具殺傷作用。如果癌變細胞本身或上述免疫細胞功能發生改變,則可能逃脫機體免疫系統的清除,惡性增生形成腫瘤。近年來研究發現,NK細胞等腫瘤免疫細胞的腺苷A2A受體活化可促使機體產生免疫耐受。

      有研究發現,癌細胞和心肌細胞一樣,也會在缺氧情況下產生和釋放腺苷。作為一種信號轉導分子,腺苷能阻斷腫瘤免疫反應,從而保護癌細胞不受T細胞及自然殺傷細胞的攻擊。根據最新研究,空氣中的氧氣濃度為21%,如果呼吸60%的氧氣就足以削弱腫瘤缺氧導致免疫抑制作用,給一種肺癌和一種轉移性乳腺癌小鼠模型呼吸60%的氧氣,能明顯縮小腫瘤,提高動物存活率。研究還發現,吸氧后腫瘤細胞周圍環境變得對免疫細胞更友善,允許更多T細胞和自然殺傷細胞穿透腫瘤。免疫療法(如注射抗腫瘤T細胞)聯合吸氧后,小鼠肺癌腫瘤體積縮小效果比單純免疫療法更明顯。正因為這項研究,目前有一個針對肺癌病人的臨床試驗,其正在測試補充氧氣與一種癌癥疫苗的組合療法。

      雖然氧氣是生命不可缺少的,對人體也是有毒的氣體,長期呼吸純氧對肺損傷十分嚴重,呼吸60%氧氣(準確說,是氧分壓為60 kPa,濃度和氣體效應不相關,例如在高原上發生缺氧,但氧氣比例也是21%,但分壓下降)或以下就比較安全,可長時間呼吸。有人或許覺得,如果用高壓氧,可以增加氧氣的效應,是否能獲得更理想的效果。當然有可能,不過高壓氧毒性更大,所以只能短時間用,效果好不好,需要實驗證明。

      目前,高壓氧聯合化療、聯合放療的探索,尤其是氧和放療結合(因為氧氣本身是放射增敏劑)可以提高放射治療效果。不過,氧療在提高治療效果的同時,也對正常組織帶來許多危害,比如氧中毒。

      如果純氧對于癌癥治療存在先天無法避免的缺陷,那么我們換一種思路,既然腺苷阻礙放化療及自身免疫系統對癌細胞的清除,而細胞釋放腺苷又是一種應激反應,通過控制細胞應激反應減少腺苷釋放用,是不是一種全新的癌癥治療途徑呢?目前又有沒有一款試劑既擁有氧療效果(高效輸送氧氣),同時兼具減少應激反應,最重要的是適當劑量不會產生不良影響呢?

      答案是肯定的。目前國內唯一一家牛源血紅蛋白研發公司潤方生物(REDPHARM)已經開發了一種超純高效生物供氧劑,可以有效解決癌癥氧療中遇到的難題。

      血紅蛋白在紅細胞中具有載氧功能,其由4條多肽鏈構成,亞基間的協同效應決定血紅蛋白的載氧能力。血紅蛋白在紅細胞外仍具有運輸氧的能力,符合人體生理特點,接近機體正常的代謝途徑。但單獨輸注對機體具有較大的毒性反應,為避免不良反應,所以采用表面修飾、分子內交聯、脂質體包裹等方式合成Hemoglobin-based oxygen carrier,相對直接暴露于基質的血紅蛋白修飾物,包裹的血紅蛋白對機體的毒性更小。Hemoglobin-based oxygen carrier體積遠小于正常紅細胞,黏度較低,易通過普通血細胞無法通過的微小血管進行有效灌注,抑制糖酵解及乳酸產生,減少缺血性再灌注損傷。另外,Hemoglobin-based oxygen carrier具有良好的攜氧釋氧能力,其P50值、Bohu效應,Hill系數等都與全血相似,能夠達到各組織的氧供需要求。

      Hemoglobin-based oxygen carrier不但可以增加血液的載氧功能,且其釋放氧到組織的能力比紅細胞內血紅蛋白更強。通過介入技術向缺血血管輸注Hemoglobin-based oxygen carrier后使缺血腦組織得到灌注,可在加大血流量的同時降低血黏度,以提高氧供能力。Hemoglobin-based oxygen carrier的P50值(氧飽和度為50%的氧分壓)決定其氧彌散力的強弱,P50值越高,其釋放氧到組織的速度越快,氧的親和力越低。Hemoglobin-based oxygen carrier較低的氧親和力(Hemoglobin-based oxygen carrier的P50是40mmHg,細胞內血紅蛋白的P50是27mmHg)使其比體內血紅蛋白釋放氧到組織的速度快3倍。Hemoglobin-based oxygen carrier不僅可在常溫下長期保存,且無需在輸入人體前交叉配型,因此,認為Hemoglobin-based oxygen carrier可安全有效地應用于臨床應用中。

      相比較于純氧灌輸,潤方生物供氧劑((Hemoglobin-based oxygen carrier)具有穩定血液動力優勢,進入肌體后,Hemoglobin-based oxygen carrier在血漿中循環,可迅速提高血液中血漿血紅蛋白與總血紅蛋白濃度,使乏氧的組織和器官得到氧氣的充分灌注,同時也能穩步提高紅細胞自身的氧氣運輸能力。結合全球領先的蛋白分離純化技術與去病毒工藝,對Hemoglobin-based oxygen carrier進行化學修飾后,并通過質量控制,使其具有適宜的粒徑分布,大大提高了Hemoglobin-based oxygen carrier的安全性,也降低了其在臨床應用中的不良反應。

      此外,值得關注的一點是,潤方生物供氧劑(Hemoglobin-based oxygen carrier)輸入超過3個單位的紅細胞或等效劑量Hemoglobin-based oxygen carrier(10個單位,250ml/單位)以上劑量時,理論上會對血管產生收縮效應。血管收縮的原因主要為無基質血紅蛋白作用、氧的“自調節理論”(輸注過量氧至終末微動脈導致血管反射性收縮)。這是細胞氧化應激反應的一種體現,不過重要的不是Hemoglobin-based oxygen carrier會產生氧化應激,而是“氧化應激”會對癌癥治療的關鍵因素腺腺的釋放產生重要影響。通過對“2型糖尿病患者氧化應激狀態與紅細胞腺苷酸代謝的關系”研究發現,氧化應激與細胞腺苷釋放有著密切關系,而且部分氧化應激會顯著減少細胞腺苷釋放。

      倒推回去,我們會發現一個有趣的現象:c一方面正常輸注可以通過輸送氧氣提高免疫細胞殺死腫瘤以及放化療治療效果(氧氣是放射增敏劑),另一方面過量輸注會產生血管收縮造成——“氧化應激”進而降低細胞腺苷的釋放(細胞腺苷釋放與自身免疫負相關)提高抗癌免疫力。拋開無基質血紅蛋白的寡聚體需要通過腎臟排泄(增加腎中毒風險),Hemoglobin-based oxygen carrier具有無可比擬的癌癥治療研究應用前景。

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